安眠藥的發展史

作者:陳俊欽 賴奕菁


第一代的安眠藥

代表作:酒精

特點:天然產品,非人工合成,無法以化學方式大量生產,人類飲用歷史悠久,深入文化各層面,影響相當深遠,所以一般民眾普遍忽略其傷害性,也通常不會注意到它也是安眠藥的一種,最怪的是:許多人還會刻意鍛鍊自己的酒量,讓自己不容易喝醉(耐受性增加,原有劑量失去效果),一旦不喝酒就可能出現手抖、心悸、冒冷汗等成癮後的戒斷現象。

優點:製造技術簡單,有安眠效果

缺點:副作用頗大,對身體傷害性不小,與之相關的疾病包括:酒精性肝炎、肝硬化、肝癌、心絞痛、心肌梗塞、出血性腦中風(常見者,包括:致命性的腦幹中風)、糖尿病、慢性腎衰竭、尿毒症、與多種急慢性疾病。此外,純粹以安眠效果的評論,酒精所引發的睡眠品質不佳、耐受性(俗稱:酒量)很高,戒斷症狀很明顯,飲酒後,容易因為酒後操作機器或駕駛而造成意外事件等公共危險,飲酒過量時容易致死。

  早期人類並無能力研發藥物,睡不著可怎麼辦?還好,從遠古開始,人類發展出釀酒的技術,「酒精」是一種「中樞神經抑制劑」,可以讓人鎮靜、放鬆,甚至入眠,可算是歷史最悠久、使用最廣泛的「天然安眠藥」。

酒精容易釀造,易於保存,也方便使用,幾乎所有民族都會釀酒,在節慶時飲酒,降低焦慮讓人放得開,對飲說說真心話,喝醉了還能好睡一晚。所以,失眠的時候只要摸到廚房,找出酒罈子來一杯,真是最方便的安眠藥了。然而,酒精的副作用實在太大,酒醉時會造成失控、失憶等問題,長期使用還會抑制中樞神經,傷害心臟、肝臟,甚至演變成「酒癮」,並非合適的安眠藥。

  酒因為普遍存在於各種文化當中,人類飲酒的歷史也相當悠久,因此民眾普遍低估酒精的副作用、對身體的傷害性、可能致死的毒性、中高度的成癮性與飲酒相關連的公共危險問題。精神科門診當中,經常聽到有患者表示:「我已經把安眠藥給戒掉了!我現在改喝一杯白蘭地就能入睡。」事實上,光是那一杯白蘭地,相當於現代安眠藥的劑量,就恐怕比原有醫師處方中的安眠藥重上好幾倍。但民眾通常不會想到:「酒,其實就是一種液態的安眠藥。」

  除了飲酒,人們並不放棄找尋其它的藥物來助眠。例如: 中藥裡面的酸棗仁、柏子仁、桔梗...等等安神的藥材,或是草藥類的薰衣草、纈草,可惜它們頂多能夠鎮靜,不見得能讓人睡著,如果要比效力、對人類的影響力,可能還不夠資格稱為「第一代的安眠藥」。

  此外,天然的麻醉劑--鴉片,也是強力的中樞神經抑制劑,用到足量也能使人睡著。但是,鴉片與後續衍生品的真正影響力並不侷限於安眠效果,其藥理價值還包含了:止痛、止瀉、止咳等等多方面的影響,而毒品特性,諸如:高度成癮性、恍惚效果、暫時愉悅感、與諸多副作用等等,都讓鴉片與鴉片類製品多數歸為毒品或高度管制藥品,拿來當安眠藥的話,可就駭人聽聞了。因此,人類使用鴉片類製品的年代雖然也相當久遠,但一般不會將鴉片列入「第一代的安眠藥」之中。

第二代的安眠藥

代表作:水合三氯乙醛(chloral hydrate)、溴化鹽、四氯乙烯等等

特點:人類早期透過化學方法,人工合成出來的具有安眠效果的物質。

優點:是透過科學研究的分析,以化學技術生產出來的純粹物質

缺點:絕大多數效果不明確,副作用大,毒性高,易成癮

  在漫長的歲月裡,人們一直在尋找更適合作為安眠藥的物質,希望在:助眠效果、安全性、副作用、成癮性、毒性等方面,都能比酒精的表現更好。然而,多年的嘗試終歸失敗了,自然界中,似乎找不到第二種物質,可以取代酒精的地位。

  終於,到了十九世紀,實證科學興盛,現代化學的進步神速,這時,才再度出現新式安眠藥的契機。

  1831年,人們發現了水合三氯乙醛(chloral hydrate),發現它有明顯的安眠效果,成為人類史上最古老的人工合成安眠藥之一。隨後,陸陸續續合成出一些物質,例如:溴化鹽(bromides)、四氯乙烯(tetra-chloro ethylene),也給失眠病患帶來不少希望。

  可惜,經過實際使用後,發現這些物質毒性大、效果差、易成癮、副作用也大,能實際被廣泛運用的非常少,到最後,只有水合三氯乙醛(chloral hydrate)的安眠效果最為明確,而且被實際運用於臨床上,甚至沿用到今天。

  雖然水合三氯乙醛(chloral hydrate)依然有高成癮性、副作用不少、過量使用時可能致死的問題,但療效已經明顯大於缺點。因此,在十九世紀末到二十世紀初,被廣泛使用於臨床醫學上,甚至在二十世紀初、第三代安眠藥「巴比妥類藥物(barbiturates)」問世之後,該藥依舊活躍於臨床醫療各個領域,一直到所有安眠藥的終結者——第四代安眠藥「苯二氮平類藥物(Benzodiazepine, BZD)」在1960年被發明後,水合三氯乙醛才敗下陣來,但即使到現在,還是會被運用於極少數地方,例如:小兒科的檢驗程序或手術之前。

  由於水合三氯乙醛(chloral hydrate)仍在使用中,特別是在大陸地區,運用層面仍廣,所以後續會有專章討論。

  總之,隨著時代的進步,人類對於更安全、更低成癮性、更少副作用的安眠藥的期待標準日高,包含水合三氯乙醛在內的第二代安眠藥終將被完全取代,這是可以預見的;唯一留下來的,就只是人類在尋找能幫助睡眠的歷史中的一個里程碑罷了。

第三代的安眠藥

代表作:巴比妥類藥物(barbiturates)

特點:人類在不斷嘗試與努力之下,於二十世紀初研發出來的真正強效的人工合成安眠藥。

優點:安眠效果明確,非常有效

缺點:成癮很高,隨著藥物的使用,劑量必須不斷提高,否則就會失去效果;而毒性也很高,過量服用會造成死亡,廣泛被有自殺意圖的人使用於自殺之用,因而建立起「安眠藥與死亡」之間的連結。

  真正引領風潮過的是合成於1864年的「巴比妥類藥物」(barbiturates)。在1903年第一個巴比妥類藥物「Barbital」上市後,因為對「失眠」與「焦慮」確實有效,很快就全球流行。第二個產品「Phenobarbital」在1912年上市,除了有鎮靜、安眠外,還能治療「癲癇」。其他的巴比妥藥物陸續問世,展開了鎮靜安眠藥的新時代。

  然而,巴比妥有致命的副作用: 易成癮,且容易藥物過量而中毒,甚至致死。到了二十世紀中葉,巴比妥鹽已經成為最常被用於自殺的藥物,最有名的案例應屬影星瑪麗蓮·夢露(Marilyn Monroe)。即使是一般使用者,稍一不慎也可能因為過量而一命嗚呼。巴比妥類藥物真是讓醫生們既愛又恨,而一般社會大眾就留下「吃安眠能自殺」的印象。還好,1955年Chlordiazepoxide合成出來了,開啟了「苯二氮平」(Benzodiazepine, BZD)類安眠藥的時代,幾乎全面取代了巴比妥的地位。目前除了少數幾種巴比妥還用在手術麻醉、抗癲癇之外,一般醫師都不會開巴比妥類藥物了,就算有,你也找不到藥局能幫你調劑。

  不過,因為巴比妥類藥物仍然以其他用途被使用在特定領域,諸如:手術前的麻醉、癲癇的控制等等,所以後續會有專章討論。

第四代的安眠藥

代表作:苯二氮平類藥物(Benzodiazepine, BZD)

特點:一個不是很完美,但是已經相當優異的人工合成安眠藥。跟過往的天然或人工合成安眠藥相比,具有相對頗低的成癮性、副作用,與相對明確的療效跟另人驚訝的高度安全性。從1970年代被發現之後,就屢屢登上全世界用量最大藥物的寶座,同時也是最具被爭議性的藥物之一,更是被人用最多種具體或抽象方式來汙名化的藥物,但同時也是被非法濫用、浮濫開立的藥物。

優點:安眠效果明確,有效,非常安全

缺點:效果包含肌肉鬆弛,會造成老人家半夜上廁所跌倒問題;雖然成癮性不高,但還是有;就算順利入眠,但深度睡眠的比重減少,睡眠品質變差;因為安全性高,容易被人濫用,特別是吸食興奮劑的毒品患者可能會藉此作為合併濫用的藥物。

  苯二氮平類藥物(Benzodiazepine, BZD)可以說是本世紀最重要的發明之一。它的前身在1950年代被研發出來,初步實驗就發現它具有安眠與鎮定的作用,而且效果超過當年重要的兩大安眠藥Meprobamate與Chlorpromazine。到了1959,史上第一個苯二氮平類藥物──Chlordiazepoxide問世了,效果旋即獲得肯定,人們開始尋找相似的其他藥物。到了1963,Diazepam──一個更強的苯二氮平類藥物也被發現了。苯二氮平類藥物的風潮迅速傳遍全球,幾十年間,超過三十個的苯二氮平類藥物被研發出來,這股旋風,也席捲了所有的安眠藥物市場,舉凡失眠、焦慮、酒精戒斷等症狀的治療皆以苯二氮平類藥物為主,曾經極盛一時的巴比妥鹽節節敗退,苯二氮平類藥物步步進逼,到今天,我們拿的到的安眠藥都是苯二氮平類藥物,或是更進步的非苯二氮平類藥物(Non-Benzodiazepine, NBZD)。

  苯二氮平類藥物有安眠、抗焦慮、抗癲癇、放鬆肌肉的四大功能,治療範圍廣,非常方便使用,藥效快速又確實,副作用卻相對較少,成癮性也遠低於過往的安眠藥(但是還是有),最重要的是:安全性很高,醫師處方時,不需要擔心患者是否為了自殺而來收集藥物;患者也不需要擔心,萬一吃得過量,會不會一睡不起?

  但是,伴隨而來的是許許多多奇怪的現象,例如:大多數的苯二氮平類藥物竟然不是由睡眠相關專科醫師開立,而是由其他科醫師所開出,目的在於緩解患者的焦慮、緊張與失眠問題。(理論上應該照會精神科專科醫師開立處方,但是,為了這麼安全的藥物而照會其他科,而且用量可能只有一天一顆,醫師跟患者同感麻煩,醫療費用也倍增,所以就--)

  同樣也因為安全,吃不出人命,各國藥政系統也容易疏於管理,任由藥物外流,到了網路時代,線上藥商更是如過江之鯽,常見的經營模式如:網站註冊於俄羅斯、藥物生產在印度、交易機制在加拿大、款項匯往英屬維京群島、而買家來自全球,信用卡付費後,就等全球性快遞將藥物送到。

  因此,本藥的合法處方量已經高居世界之冠了,非法交易量更是難以想像,大量非法藥物被用於吸食興奮性毒品(古柯鹼、安非他命等等)的副作用--失眠的治療,少部分本身就被當成毒品使用(安眠藥成癮)。

  而社會上也充斥對本藥的妖魔化與汙名化的動作,外加媒體的錯誤引導,例如:劇中人物出現服用安眠藥自盡的荒謬情節,讓使用者往往陷於:不用會失眠、用了會更擔心的窘境,進退維谷。本書的撰寫背景,多是以「苯二氮平類藥物」與「非苯二氮平類藥物」的使用現狀為基礎來撰寫的。

  有關藥物本身藥理特性,在後面有專章敘述。

第五代的安眠藥

代表作:非苯二氮平類藥物(Nonbenzodiazepine, NBZD)

特性:一種化學結構與苯二氮平類藥物截然不同,卻有相同藥理作用的藥物,由於現存的三類藥物:Zopiclone、Zolpidem與Zaleplon,都是以Z開頭的,所以又稱Z-Drug。

優點:安眠效果明確,單純,無其他作用,有效,非常安全,成癮性更低,對睡眠品質影響較少

缺點:如果用藥沒有計畫,長時間使用,成癮性、對睡眠品質影響等等,就會降得跟苯二氮平類藥物(BZD)差不多。

  超過半個世紀的使用後,苯二氮平類的安眠藥雖已是主流藥物,但在過度濫用之下,耐受性、依賴性、副作用、甚至致死性都與日俱增--並非藥物性質改變,而是人類用藥方式的不正確態度,把原有藥物的優點消磨殆盡。除了有待公共衛生的確實執行外,另一方面,對於擁有更佳優異表現的安眠藥的期待也越來越強烈。

  在眾人期盼中,非苯二氮平類藥物(Nonbenzodiazepine, NBZD)終於在1990年代問世。第一個藥物Zopiclone,安眠效果與苯二氮平類藥物相當,但是藥物成癮與濫用大幅減少。後續到二十一世紀間,陸續發展出來的Zolpidem與Zaleplon,更是專一作用於神經細胞上的特定接收體,藥性更佳單純:只有安眠,沒有解焦慮、肌肉放鬆等效果,副作用更少,理論上,副作用與成癮性也有所降低,安全性更高。於是,「非苯二氮平」成為更新一代的安眠藥。

  本類藥物具信療效單純,引發的睡眠品質也比較好;有比較低的成癮性;副作用較少:比較不容易產生認知功能的障礙。但在實際使用上,似乎見不到如此明顯的差異。有研究指出:只有在短期使用時,本類藥物才能發揮上述優點,使用時間一旦拉長,與苯二氮平類藥物就無明顯差異性。

  有關藥物本身藥理特性,在後面有專章敘述。

第六代的安眠藥

代表作:褪黑激素受體促效劑(Ramelteon)

特性:作用原理與前五代安眠藥截然不同,但實際效果仍相當不確定

優點:沒有成癮性,非管制藥品,無明顯副作用

缺點:安眠效果不明確,高度因人而異,藥物上市時間尚短,仍有待時間考驗

  可惜,在臨床上使用,即使是非苯二氮平類藥物,在療效、副作用、成癮性、毒性等方面,也無法拉開與苯二氮平類藥物明顯的距離。

  基於這五代安眠藥全部透過在腦中GABA-A接受器作用,藥理作用是相似的;醫藥界除了繼續研發更新的藥物以外,同時也在腦中其他接受器上尋找新的解法。由於褪黑激素有促進睡眠的效果,而且效果較為持續,並非「服用才有效,不服就沒效」,而該激素作用於「褪黑激素接受器」上,因此,倘若發展出作用於「褪黑激素接受器」的藥物,是否可以成為另一種失眠的根本解決之道?

  基於這概念,褪黑激素受體促效劑被發展出來,號稱不僅能促進睡眠,還能真正調整生理時鐘,徹底治療失眠。本藥已經通過嚴格的藥品試驗,正式上市,但因為價格偏高,健保並不給付,純屬自費用藥。

  至於實際的效果如何?由於臨床使用尚短,恐怕要靠時間,才能有答案了。

  有關藥物本身藥理特性,在後面有專章敘述。

  瀏覽完安眠藥的歷史,擁有通盤的概念之後,接著我們將詳細介紹目前常用的安眠藥物。為了指稱精確,後文內的藥物都是用其「成份名」(學名),這在世界各國都是通用的。同一種成份的藥物,通常有多家藥廠製造販售,各家會對自家產品取名,這就是「商品名」,放在「成份名」後面。

  我們會將第四代安眠藥苯二氮平類藥物(Benzodiazepine, BZD)與第五代安眠藥非苯二氮平類藥物(Nonbenzodiazepine, NBZD)放置於「主效型安眠藥」,因為它們都是目前最主流的安眠藥,而其主要效果就是安眠作用,可以說是現役中的主力安眠藥,您無論在門診或住院,所拿得到的安眠藥,幾乎都是這兩大類中的藥物。

  隨後,我們會將一些常用於幫助睡眠的「非安眠藥」放置在「副效型安眠藥」之中,這一類藥物並非安眠藥,在上述歷史介紹中自然沒被提及。但是這類藥物都有個特性:它們各自有本來的藥性,治療的病症也與失眠無關,但是它們都有嚴重的嗜睡效果--這本來是其副作用,但是,只要能治療失眠,就算是利用副作用來幫助睡眠又有何不可?

  舉個例來說:安眠藥對懷孕的影響,全部都是中性趨負性的C~D級,不太建議使用。然而,在當今社會,許多女性因為事業有成而延後了婚姻,自然也會面對:「那我是否還能不能承受的了生育的壓力?」透過凍卵與羊膜穿刺、高層次超音波等周產期檢查各種技術,生理性的障礙被有效的突破三十五歲、甚至四十歲大關;那在心理層面上,忙碌工作常見的代價:失眠問題,我們該如何解決?

  有趣的是,答案竟然在老式的感冒用藥。由於舊型的抗組織胺會帶來強烈的嗜睡效果,被第二代的無嗜睡型抗組織胺所取代,成為感冒中,治療流鼻水、鼻塞、皮膚癢、眼睛紅腫的藥物;而舊型的抗組織胺雖然失去了市場,卻因為有強烈的嗜睡副作用,又剛好對懷孕影響小,列於B級之中,剛好可以成為一種另類的安眠藥。

  這類藥物包含了抗組織胺、抗憂鬱劑、抗精神作用劑等等,都是利用其「副作用」來治療失眠,所以稱為「副效型安眠藥」。

  最後則是目前仍然服役中--無論是使用於特殊場合,例如:手術室的麻醉引導、癲癇控制、兒科手術;或是特別地區,例如:中國大陸與各發展中國家的第二代安眠藥水合三氯乙醛(chloral hydrate)與第三代安眠藥巴比妥類藥物(barbiturates),我們將之列於「長青型安眠藥」之中。

  而褪黑激素受體促效劑(Ramelteon)因為發展於二十一世紀,且藥性特別,尚未有其他藥物可供列舉,只好單獨列為一章。



主條目:精神相關 【治療相關】 關係專區 心靈專區 其他相關 

【治療相關】底下的細目:關於治療 人格議題 肥胖問題 自殺問題 【安眠藥專論】 




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