作者：陳俊欽
鬱症致病機轉的最古典生理性假說是「血清素假說」，緊接著就出現「正腎上腺素假說」，隨後又發現「多巴胺」、「乙醯膽鹼」、與「退黑激素」等等物質也牽涉其中，但「血清素假說」始終居於核心地位。然而，近數十年來精神藥物學呈現爆炸性發展，越來越多跡象顯示：血清素未必是憂鬱的關鍵要素──主要的質疑來自於「不影響血清素的抗憂鬱劑」的出現。然而，直到今天，各大藥廠生產出無數基於「血清素假說」的藥物，精神科門診也一樣開出了為數驚人的抗憂鬱劑，但直到今天，所謂的「血清素假說」依舊普遍遭到誤解──
如果翻開教科書，憂鬱症的血清素假說是這麼寫的：「腦內神經元的血清素功能低落，可能是憂鬱症的成因之一」。這樣的一句話，會被解讀成「腦內缺乏血清素是憂鬱症的成因之一」，並不難理解；然而，這樣的解讀剛好跟「血清素假說」完全相反，或者是各說各話。
要理解「血清素假說」並不困難，只要具備基本的神經生理學就可以：一般而言，這是安排在醫學院學生大二到大三的課程。在這邊，我們試著用淺顯的語言來描述：到底「血清素」在幹什麼用的？隨後我們就能夠知道「血清素假說」是在說些什麼了。
一般而言，神經系統裡面充滿了神經元，大腦也是神經系統的一部份，而且是最主要的部份。通常，神經元會伸出一根長長的突起，叫做軸突，長度遠遠大於神經元本身，像根電線一般，朝遠方一直延伸出去，一直連到下一顆神經元的身上，或者是下一顆神經的其他突起（樹突）。第一顆神經元的軸突與第二顆神經元接觸的地方，也就是兩顆細胞的細胞膜交會處，是個小小的狹縫：突觸（Synapses）。
第一顆神經元如果接收到刺激，就會透過軸突，把這個訊號向遠方傳去，就像電線通了電一樣。然而，這個訊號一旦傳道軸突末端，就卡住了，沒辦法過去，必須藉由「神經傳導物質」的幫忙，把訊號穿越突觸（Synapses），就像接力賽一樣，再度刺激第二顆神經元，訊號才有辦法再度送上第二顆神經元的軸突，再度向遠方傳去。
這些「神經傳導物質」就是架構出近數十年來精神藥物學的重要研究焦點。不同神經元在傳遞神經衝動時，靠的媒介──「神經傳導物質」也會不同。使用同一神經傳導物質的神經元在大腦中，會有特定的分布。就以利用血清素作為傳導媒介的神經元為例：這些神經元會聚集在一起，形成某些類似通道的結構，在大腦中穿透一些特定部位。就如同先前所說的，它們都會靠血清素來把前一顆神經細胞的脈衝（Action）傳遞到下一顆神經細胞去的。
神經脈衝（Action）是一種神經模電位快速由負電位轉為正電位，然後又引發旁邊的神經模電位也跟著出現相同現象的反應，實務上，你就會看到一個神經元的軸突（很長），起點處先因為鈉離子通道打開，模電位由負電位轉正，電位的改變又導致旁邊的神經元細胞膜的鈉離子通道打開，模電位也開始轉正，這動作不斷傳遞下去；同時，最早模電位轉正的地方，因為鉀離子通道隨後打開，電位又開始恢復為負，隨後旁邊一點的地方，也逐漸恢復為負，一直尾隨在後面。在電位表上，就是一個脈衝波。
但是傳道軸突（Axon）末端時，這個脈衝波沒有辦法直接跳到下一顆神經元，必須藉由神經傳導物質來做為媒介。學者發現，這些媒介物質幾乎都是單胺，有的用「多巴胺」，有的用「血清素」，有的用「正腎上腺素」，或是共存。學者發現，當脈衝波傳遞到軸突末端，會導致這些單胺的釋放，釋放出去後，就會激發下一顆神經細胞的接受器，再度誘發脈衝波，繼續把神經衝動給傳遞下去。
可是，如果單胺釋放出去，而一直存在於突觸（Synapses）中，節後神經元就會不斷被誘發脈衝波，一而再，再而三，永遠不會停。這樣神經傳導就變成：Once and forever。生物必死無疑。所以突觸（Synapses）中存在著單胺水解脢，它會把血清素之類的給分解掉，把節後神經元「關掉」。
然而，如果只是這樣，節前神經元的血清素早晚會用光光，所以，節前神經元設有一個再吸收幫浦（reuptake pump），會不斷把釋放出去的血清素吸收回去，以備下次再用。
研究者就是發現：如果將這個 再吸收幫浦給抑制住，那麼，突觸中的血清素留存時間上升，但血清素的總量會下降（被水解掉更多），節後神經元被觸發的頻率會上升。其中， 5-HT2（血清素的二號亞型）被激發頻率上升，是造成服藥後主要副作用（噁心、想吐....etc）的來源，5-HT1a（一號亞型a次亞型）是放鬆的來源，但不管怎樣，身體的神經元都會受不了這種狀況，代償作用（5-HT的接受器總量會下降，Down-regulation）通常會在三周內出現，而這個「血清素接受器總量減少的事實」，才是產生抗憂鬱效果的來源。
SSRI 是 發展出上述理論的藥物； SNRI 是 把上述理論類推到正腎上腺素的藥物－－直到目前為止，血清素與正腎上腺素的抗憂鬱效果都差不多，唯一不同的，是抗強迫症效果。只有高劑量的血清素再吸收拮抗才有抗強迫效果；正腎上腺素再吸收拮抗卻沒有。
根據上述理論研發的藥物有 SARI(Trazodone, Nefazodone)，它會同時塞住5-HT2，試圖減少副作用，但保留作用； Buspirone ，它作用在 5HT1a上，直接產生抗焦慮效果，但是強度不如 BZD 所作用的 BZ-GABA 五對體氯離子通道來的好。
所以，所謂的血清素假說，用淺顯的話語來講，可以這麼說：「腦中血清素、正腎上腺素或多巴胺的功能障礙（低落），可能導致憂鬱。」但絕對不能想當然耳的，把這句話直接簡化為：憂鬱可能是腦中血清素、正腎上腺素或多巴胺不足造成的──「功能障礙」或「功能低落」跟「不足」是不一樣的意思。
而且，更誇張的，有相當多的物質會增加血清素、或是該物質具有類似血清素功能，在實際使用上，會產生的效果，不但跟憂鬱無關，甚至會產生幻覺──其中，迷幻藥（Hallucinogen）就是上述最令人驚奇的物質之一。
想進一步知道的話，不妨可以買這本精神藥物學的入門書來看－－
Essential Psychopharmacology Stephen M. Stahl
其實，這一切有相當多的成分，都屬於假說，也因此，有一大堆的問題有待解決，甚至彼此矛盾，難以一致化。
例如：當第二代抗精神病藥物 SDA(Serotonin-Dopamin-Antagonist) 跟抗憂鬱劑 SSRI 並用時，前者會影響後者的效果嗎？理論上，這兩類藥物並用的機率不小，思覺失調症患者（特別是高功能、病識感佳）的自殺率可能高達15%，患者可能長期使用SDA來控制正性症狀（例如：幻覺、妄想、混亂言語、混亂行為等），後來因為出現憂鬱的問題，而導致精神科醫師併用百憂解等SSRI時，SDA會拮抗血清素的作用，但SSRI卻會讓突觸中的血清素濃度上升，在臨床使用上，兩種藥物的療效都會發生，但在精神藥物作用學上，兩類藥物到底如何互動？那可就很有的說了。
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