憂鬱症不是因為大腦缺乏血清素引起的

作者:陳俊欽


鬱症致病機轉的最古典生理性假說是「血清素假說」,緊接著就出現「正腎上腺素假說」,隨後又發現「多巴胺」、「乙醯膽鹼」、與「退黑激素」等等物質也牽涉其中,但「血清素假說」始終居於核心地位。然而,近數十年來精神藥物學呈現爆炸性發展,越來越多跡象顯示:血清素未必是憂鬱的關鍵要素──主要的質疑來自於「不影響血清素的抗憂鬱劑」的出現。然而,直到今天,各大藥廠生產出無數基於「血清素假說」的藥物,精神科門診也一樣開出了為數驚人的抗憂鬱劑,但直到今天,所謂的「血清素假說」依舊普遍遭到誤解──

如果翻開教科書,憂鬱症的血清素假說是這麼寫的:「腦內神經元的血清素功能低落,可能是憂鬱症的成因之一」。這樣的一句話,會被解讀成「腦內缺乏血清素是憂鬱症的成因之一」,並不難理解;然而,這樣的解讀剛好跟「血清素假說」完全相反,或者是各說各話。

要理解「血清素假說」並不困難,只要具備基本的神經生理學就可以:一般而言,這是安排在醫學院學生大二到大三的課程。在這邊,我們試著用淺顯的語言來描述:到底「血清素」在幹什麼用的?隨後我們就能夠知道「血清素假說」是在說些什麼了。

一般而言,神經系統裡面充滿了神經元,大腦也是神經系統的一部份,而且是最主要的部份。通常,神經元會伸出一根長長的突起,叫做軸突,長度遠遠大於神經元本身,像根電線一般,朝遠方一直延伸出去,一直連到下一顆神經元的身上,或者是下一顆神經的其他突起(樹突)。第一顆神經元的軸突與第二顆神經元接觸的地方,也就是兩顆細胞的細胞膜交會處,是個小小的狹縫:突觸(Synapses)。

第一顆神經元如果接收到刺激,就會透過軸突,把這個訊號向遠方傳去,就像電線通了電一樣。然而,這個訊號一旦傳道軸突末端,就卡住了,沒辦法過去,必須藉由「神經傳導物質」的幫忙,把訊號穿越突觸(Synapses),就像接力賽一樣,再度刺激第二顆神經元,訊號才有辦法再度送上第二顆神經元的軸突,再度向遠方傳去。

這些「神經傳導物質」就是架構出近數十年來精神藥物學的重要研究焦點。不同神經元在傳遞神經衝動時,靠的媒介──「神經傳導物質」也會不同。使用同一神經傳導物質的神經元在大腦中,會有特定的分布。就以利用血清素作為傳導媒介的神經元為例:這些神經元會聚集在一起,形成某些類似通道的結構,在大腦中穿透一些特定部位。就如同先前所說的,它們都會靠血清素來把前一顆神經細胞的脈衝(Action)傳遞到下一顆神經細胞去的。

神經脈衝(Action)是一種神經模電位快速由負電位轉為正電位,然後又引發旁邊的神經模電位也跟著出現相同現象的反應,實務上,你就會看到一個神經元的軸突(很長),起點處先因為鈉離子通道打開,模電位由負電位轉正,電位的改變又導致旁邊的神經元細胞膜的鈉離子通道打開,模電位也開始轉正,這動作不斷傳遞下去;同時,最早模電位轉正的地方,因為鉀離子通道隨後打開,電位又開始恢復為負,隨後旁邊一點的地方,也逐漸恢復為負,一直尾隨在後面。在電位表上,就是一個脈衝波。

但是傳道軸突(Axon)末端時,這個脈衝波沒有辦法直接跳到下一顆神經元,必須藉由神經傳導物質來做為媒介。學者發現,這些媒介物質幾乎都是單胺,有的用「多巴胺」,有的用「血清素」,有的用「正腎上腺素」,或是共存。學者發現,當脈衝波傳遞到軸突末端,會導致這些單胺的釋放,釋放出去後,就會激發下一顆神經細胞的接受器,再度誘發脈衝波,繼續把神經衝動給傳遞下去。

可是,如果單胺釋放出去,而一直存在於突觸(Synapses)中,節後神經元就會不斷被誘發脈衝波,一而再,再而三,永遠不會停。這樣神經傳導就變成:Once and forever。生物必死無疑。所以突觸(Synapses)中存在著單胺水解脢,它會把血清素之類的給分解掉,把節後神經元「關掉」。

然而,如果只是這樣,節前神經元的血清素早晚會用光光,所以,節前神經元設有一個再吸收幫浦(reuptake pump),會不斷把釋放出去的血清素吸收回去,以備下次再用。

研究者就是發現:如果將這個 再吸收幫浦給抑制住,那麼,突觸中的血清素留存時間上升,但血清素的總量會下降(被水解掉更多),節後神經元被觸發的頻率會上升。其中, 5-HT2(血清素的二號亞型)被激發頻率上升,是造成服藥後主要副作用(噁心、想吐....etc)的來源,5-HT1a(一號亞型a次亞型)是放鬆的來源,但不管怎樣,身體的神經元都會受不了這種狀況,代償作用(5-HT的接受器總量會下降,Down-regulation)通常會在三周內出現,而這個「血清素接受器總量減少的事實」,才是產生抗憂鬱效果的來源。

SSRI 是 發展出上述理論的藥物; SNRI 是 把上述理論類推到正腎上腺素的藥物--直到目前為止,血清素與正腎上腺素的抗憂鬱效果都差不多,唯一不同的,是抗強迫症效果。只有高劑量的血清素再吸收拮抗才有抗強迫效果;正腎上腺素再吸收拮抗卻沒有。

根據上述理論研發的藥物有 SARI(Trazodone, Nefazodone),它會同時塞住5-HT2,試圖減少副作用,但保留作用; Buspirone ,它作用在 5HT1a上,直接產生抗焦慮效果,但是強度不如 BZD 所作用的 BZ-GABA 五對體氯離子通道來的好。

所以,所謂的血清素假說,用淺顯的話語來講,可以這麼說:「腦中血清素、正腎上腺素或多巴胺的功能障礙(低落),可能導致憂鬱。」但絕對不能想當然耳的,把這句話直接簡化為:憂鬱可能是腦中血清素、正腎上腺素或多巴胺不足造成的──「功能障礙」或「功能低落」跟「不足」是不一樣的意思。

而且,更誇張的,有相當多的物質會增加血清素、或是該物質具有類似血清素功能,在實際使用上,會產生的效果,不但跟憂鬱無關,甚至會產生幻覺──其中,迷幻藥(Hallucinogen)就是上述最令人驚奇的物質之一。

想進一步知道的話,不妨可以買這本精神藥物學的入門書來看--

Essential Psychopharmacology Stephen M. Stahl

其實,這一切有相當多的成分,都屬於假說,也因此,有一大堆的問題有待解決,甚至彼此矛盾,難以一致化。

例如:當第二代抗精神病藥物 SDA(Serotonin-Dopamin-Antagonist) 跟抗憂鬱劑 SSRI 並用時,前者會影響後者的效果嗎?理論上,這兩類藥物並用的機率不小,思覺失調症患者(特別是高功能、病識感佳)的自殺率可能高達15%,患者可能長期使用SDA來控制正性症狀(例如:幻覺、妄想、混亂言語、混亂行為等),後來因為出現憂鬱的問題,而導致精神科醫師併用百憂解等SSRI時,SDA會拮抗血清素的作用,但SSRI卻會讓突觸中的血清素濃度上升,在臨床使用上,兩種藥物的療效都會發生,但在精神藥物作用學上,兩類藥物到底如何互動?那可就很有的說了。



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