作者：陳俊欽 賴奕菁
「褪黑激素促效劑」跟「褪黑激素」是不一樣的東西，雖然有高度的相關性，但是在學理上與實際運用上，仍然是兩個不一樣的事物，不能混為一談。在本章中，我們會分開來介紹。
褪黑激素(Melatonin)
1958年，皮膚專家Lerner從牛的松果體中，提煉中一種物質，然後餵給青蛙吃，發現深色青蛙的皮膚褪色，因此命名為褪黑激素(Melatonin)。
這激素在人體內是由松果體(pineal gland)所分泌，作用於褪黑激素接受器，最主要功能為調節日夜週期，當光線進入眼精的視網膜時，會激發神經衝動到視交叉上核(suprachiasmatic nuclei)，阻止松果體生產褪黑激素，所以，只有到了黃昏以後，光線減弱，褪黑激素才會開始分泌，在午夜到早上八點達到最旺盛的時刻。
這個分泌週期在嬰兒出生之後的第三個月就會建立完成，而後隨著年齡增長，褪黑激素的分泌會逐漸減少，通常，在進入青春期之後，整個週期的循環會向後遞延，常見的結果就是變得更晚睡。
褪黑激素在體內還有更多功能，例如：它也是抗氧化劑的一種、也會參與免疫反應、跟血壓與性慾與食慾也有關連，但並非本章所關切的重點，於此就不多著墨。而在臨床上，褪黑激素與睡眠的關連也是最被人所重視的一環－－由於它在嬰兒時期的分泌達到高峰後，就會隨著年齡而逐漸減少，想當然耳的，隨著年齡增長而日益增加的失眠，是否跟褪黑激素有關？而補充褪黑激素是否能改善熟年以後的失眠問題？
然而，相關的研究結果卻意見分歧，而且相當兩極化。以目前常見的劑型：由膠囊所封裝的液體，分為直接作用型與緩慢釋放型兩種，有的研究顯示：不管哪一種，都能有效改善失眠問題，甚至能重整不規律的睡眠習慣，提高睡眠品質，增加白天時的清醒程度；偏偏也有一些研究報告與回顧顯示：改善的幅度並不顯著，無法證實是來自褪黑激素的療效。
但是，由於市場對於「能夠根本解決失眠問題並恢復睡眠周期的藥物」需求實在太大了，因此在基礎研究都還不紮實的狀況下，一堆「可能的療效」都已經被描繪得栩栩如生了，最常見的包括－－
• 幫助睡眠：褪黑激素跟睡眠的關連性非常明顯，特別是與年紀有關的失眠，所以補充褪黑激素「可能」有助於改善失眠。
• 調節時差：搭飛機跨越時區時會出現時差，褪黑激素「可能」可以改善時差的問題。
• 安定情緒：血清素是褪黑激素的前身，缺乏血清素會使情緒受到影響，所以褪黑激素「可能」有助於穩定情緒。
• 抗衰老：褪黑激素可以抗氧化、清除自由基，「可能」可以防止或減輕細胞遭到氧化物及自由基的傷害而達到「抗衰老」的作用。
• 提升免疫力：研究者觀察到褪黑激素有促使Ｔ細胞分泌一些細胞介質而使身體免疫力增強的現象，所以補充褪黑激素「可能」可以提升免疫力。
• 抗癌作用：依照上述理論推測，既然褪黑激素能清除自由基、增強免疫力、及直接抑制細胞之有絲分裂及增生等，「可能」會有抗癌的作用。
由上述幾點來看，根本就是廣大群眾心目中的「熟齡靈藥」，因此，在褪黑激素的療效被充分證實以前，以「健康食品」名義上市的褪黑激素，就已經打開了廣大的市場。至於確切療效如何，仍有待更多研究報告與時間來證實。
褪黑激素在台灣
褪黑激素來台叩關時間相當早，但因衛生署於民國85年間，公布含有「褪黑激素」的產品皆應以「藥品」管理，偏偏迄今尚無產品取得「藥物許可證」，因此，國內醫師並不能合法開立「褪黑激素」的處方。
結果就造成了以「健康食品」名義進口的褪黑激素產品大行其道。但這更加深了原有的問題：
第一、從過往健康食品的經驗，各廠牌製品標示與實際劑量可能差異頗大，光從外觀的廣告辭很難判斷實際吃進去多少單位的褪黑激素；第二、綜合各項研究，至今尚無法確立人體有效劑量是多少，這等於給各廠商一個護身符－－因為誰也搞不清楚吃到多少時才會有效？至多只能從標示與實際含量是否相同來加以檢核。第三、褪黑激素並非沒有副作用，也不是不會吃到過量：自臺北榮民總醫院毒藥物防治諮詢中心的記錄（引用自國家健康食品資料庫），自民國85年2月至86年4月間，共有39名因melatonin過量而尋求協助，幸而均只是嗜睡、頭暈及全身虛弱，並未有嚴重或無法挽救的後遺症。但是，在褪黑激素的使用史上，曾經發生原料遭到汙染，結果造成大規模使用者受感染事件。第四、目前台灣能買得到的褪黑激素產品均非藥品，因此如果產生不良反應，無法得到藥害救濟，如果是自行向國外購買者，更是得自求多福。
由於褪黑激素在不同國家的定位不同，在一些國家是可取得處方藥的，因此聯合國衛生組織(WHO)跨國藥物使用統計網頁上可以查到褪黑激素的每日劑量，這個數值是：成年人平均每天兩毫克(2mg/day)－－但切記：這數值僅供參考，因為種族、民族生活性之間是有差異的，本藥並未針對國人建立起使用標準與安全性依據，所以連聯合國衛生組織都在該網頁開宗明義提醒讀者：本數據不反映建議處方劑量。
褪黑激素促效劑：Ramelteon (Rozerem)
由於褪黑激素的療效始終難以確定，因此，有研究者就另闢蹊徑，從褪黑激素接受器下手，嘗試發展高度科學性、可控制變因的促效劑。
所謂促效劑，就是會跟原本物質在接受器上面，產生相似反應的化學物質。發展「褪黑激素促效劑」的思考邏輯就建立在：那乾脆研發人工合成的物質，只針對這兩類接受器作用，自然沒有原本褪黑激素與體內其他組織與化學物質綜錯複雜的關係與交互影響。這就像在政黨在選舉時，打出形象清新的新人牌，自然沒有政壇老將的一大堆政治包袱。
直到目前為止，已經被研發且核准以安眠藥名義上市的褪黑激素促效劑只有一種，那就是：Ramelteon (Rozerem)，它作用在腦部作用於褪黑激素第一型接收器，抑制視叉上核的神經活動，以促進睡眠的發生；同時也作用在褪黑激素第二型接收器，來調整睡眠週期，讓作息恢復原狀。Ramelteon並非速效安眠藥，而是在重設生理時鐘藉以自然入睡，需要固定時間服藥，不要間斷，耐心完成3個月的療程，
相對於安眠藥在上床睡覺前才服用，此藥的特點是要先選定「理想就寢時間」，然後在此時間「前2小時」固定服藥。例如：希望治療完成時，可以在晚上11點睡覺，就要固定在晚上9點服藥。如果超過設定時間一個小時以上，就不要再補服了，以免把正在設定生理時鐘搞亂，隔天再繼續服用就好了。
Ramelteon的優點是重塑新的生理時鐘，治療完成後，患者就可以順著生理時鐘自然入眠，擺脫藥物。不像別的安眠藥，有吃有效，沒吃就恢復失眠原狀。對於長期服用安眠藥感到厭煩的病患，可以列入考慮。
此藥的優點包括: 作用路徑非苯二氮平接收體，沒有藥物耐受性的問題，不會成癮而愈吃愈重。服用後無欣快感，故無藥物濫用及依賴性。待治療完成時，停藥也不會出現戒斷症狀，例如: 反彈性失眠，或是其他不適，可以乾淨俐落地停藥。
不過它也不是完美的藥物，目前最大的缺點是「價格」。因為價格較高，健保局拒絕給付，因此使用者都只能自費處方，一個月的藥價大約一千餘元，未來即使有納入健保，因為相對高價，恐成為審查重點，一旦剔退還被放大百倍（倘若健保抽查時，發現某患者使用該藥物，但健保局不認為該患者需要使用該藥物，健保局將不給付該藥的費用－－即便患者已經把藥拿回家吃下肚。健保局還可能放大罰款數倍到百倍），醫師極可能因恐懼核刪，導致損失慘重，即使健保號稱有給付也不敢開。搞不好進了健保，患者反而更拿不到藥。
但這個問題在自費門診並不是問題，以健康食品的標準，一個月一千多元並不算貴，反過來，難題出在使用者的恆心與毅力上－－因為使用此藥須耐心完成整個療程，要是三天打漁兩天曬網，或服藥不定時，還是過早放棄，都無法達到期望的效果。
原已服用安眠藥物的失眠患者，想要根本治療失眠，不想一直服用安眠藥，偏偏一減藥就失眠的話，這顆藥倒是很適合的輔助性用藥，它可以讓人在藥物之間「偷天換日」－－少量減少原有的安眠藥，同時加上Ramelteon，並保持原本能入睡的狀態。倘若能成功入眠，那就算「盜壘」成功，維持一段穩定睡眠之後，繼續向下一壘邁進（安眠藥再次減量，Ramelteon保持不變）。
正確的用法是在睡前兩小時服用Ramelteon，上床前服用安眠藥。前幾個星期不建議減安眠藥，因為Ramelteon還沒有發揮最大療效，突然減太多安眠藥會導致反彈性失眠。等到某天安眠藥還沒服用時，就感覺到睡意，當晚就可以減少安眠藥劑量。一次以不超過四分之一為宜，如果要更謹慎一點，讓「盜壘」成功機率更高，那就減八分之一的安眠藥劑量即可。
減藥之後，短暫的睡眠不穩定是正常的，過幾天之後，倘若能恢復穩定，那恭喜：暫時安全上壘，就看能維持多久？如果過了一個禮拜都不能恢復穩定，或者穩定了之後，又遇到工作、家庭等等壓力，再次失眠，那只好退回上一壘，但不要停掉Ramelteon，繼續維持著，伺機再次進攻。如果減藥後能維持良好睡眠，至少兩週以上，三周或一個月更安全，才能再往下一壘進攻。
這個藥物本身並無神奇之處，難的是何時生效？何時可減藥？何時算是減藥成功？何時該撤退（減藥失敗）？以現階段的工作、家庭、學業等壓力而言是否是減藥時機？諸多局勢的判斷與引導，這需要一種介於心理治療與一般門診之間的會談，來進行用藥的策略擬定，以及使用者難免遇到瓶頸時的心理支持與引導，否則，光是服用Ramelteon，成功機率不高。即便使用者願意配合，要走完整個療程，通常也會持續三個月以上。所以，如果當下的諸多主客觀環境不許可，高壓、大量用腦、作息顛倒、缺乏運動、忙碌緊張的生活狀況不能改變，勉強自己進入減藥療程，也是必敗無疑的。
相反的，如果能進入減藥療程，而且一切順利，等到安眠藥減完歸零，Ramelteon需要再續用一陣子，確定生理時鐘已經建立完成，就可將Ramelteon停掉，往後就順著生理時鐘自然入睡。
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